艰难梭状芽胞杆菌感染（CDI）是医院内胃肠疾病感染的主要原因，给医疗卫生保健系统带来沉重的负担。CDI患者的典型表现是住院天数的延长，同时也是大型医院出现流行爆发性疾病的常见原因。
本指南提出了诊断意见和 CDI 患者的处理方法，同时，在预防、控制流行爆发疾病上，对之前初版的指南进行了补充。新型的分子诊断工具测试将取代当前的酶免疫分析法。我们建议根据病情的轻中重度以及是否合并有并发症来分级治疗。
甲硝唑仍是轻中度患者的治疗选择，但面对重度和有并发症的患者，它的作用还是不够的。按疾病的严重程度分级来指导治疗对临床医生来说是有效的。我们回顾了当前针对 CDI 患者的治疗方案以及控制、预防 CDI 流行爆发的建议。
艰难梭状芽胞杆菌感染院内胃肠疾病感染的主要原因，同时给医疗卫生保健系统带来沉重的负担。每年花费达32 亿美元。本指南提出了诊断意见和 CDI 患者的处理方法，同时，在预防、控制流行爆发疾病上也给予了建议。它增加了之前初版的感染指南 IDSA，SHEA，ESCMID。
每个部门都提出了关键的建议，这些来源于汇总的证据。GRADE 系统习惯将我们建议的要点和证据的精准性进行分级。当有证据表明干预和治疗的益处明显超过风险，同时，在某种情况下，当不确定因素存在于风险 -效益比例中，则会将某种建议的要点评为“强”。
如果进一步的研究不能改变我们所以评估的效果，则将这些证据的质量评为“高级”。如果进一步的研究将有重要的影响，并且会改变我们之前的评估，称之为“中等”，如果进一步的研究极有可能改变评估，称之为“低”。
一、流行病学和危险因素
艰难梭状芽胞杆菌是能形成芽孢的革兰阳性细菌，通常经过粪口途径传播。它为非入侵式，产生 A，B 两种毒素从而引起疾病，从无症状携带到轻微腹泻到结肠炎，最后到伪膜性肠炎。通常我们将 CDI 定义为急性发作性腹泻，含有产毒素的艰难梭状芽胞杆菌，同时没有其他腹泻原因。
从 2000 年开始，CDI 的发病率开始增长。特别是近期住院的老年人群以及居住在长期医疗中心的人群。正常人中有 5– 15% 携带艰难梭状芽胞杆菌，但新生儿以及健康的婴儿可高达 84.4 % 。长期医疗中心的人群高达57 %。
长期医疗中心的细菌传播主要是由于环境表明存在细菌，同时，护理人员和感染病人的双手传播携带而造成的。这两个最大的危险因素暴露于抗生素和有机生物中，其他因素是伴发的疾病，胃肠道手术，药物减少了胃酸，例如质子泵抑制剂。
二、微生物和诊断
标准的实验室诊断并没有明确制定出来。过去 30 年来，有两个主要的参考实验，CCNA 和 TC。单独培养艰难梭状芽胞杆菌是不够的，因为不是所有菌株都产生毒素。
1、患者有腹泻表现时才检查艰难梭菌。
在抗菌治疗的住院病人中，因为携带艰难梭状芽胞杆菌的数目在增加，只有收集患者大便才能确保测试。极其偶然的是，肠梗阻以及有并发症的患者有成型的大便，在这种情况下，实验室检查应当考虑到这种特殊的临床情况。直肠拭子实验可被用于 PCR 检测，这样可以及时有效地诊断肠梗阻的病人。
2、艰难梭菌毒素基因的核酸扩增实验（NAATs ）如 PCR，优于毒素 A+B 的酶免试验（EIAs）。NAATs 可作为 CDI 的标准诊断。
3、艰难梭菌谷氨酸脱氢酶（GDH）筛查实验可用于第 2 步或第 3 步筛检流程，紧接着应做毒素 A+B 的 EIA 检测。但是，该方法在敏感性低于 NAATs。
艰难梭状芽胞杆菌的诊断实验在过去的十年中逐渐形成。在过去，实验诊断最广泛的是使用毒素 A 和 B EIAs，因为使用方便，能客观解释事实。然后，与参考实验相比，实际上 EIA 测试的敏感性已经减低了。
而且，免疫分析毒素 A 会漏掉少数病原体，而这些病原体可以产生毒素 B。一篇关于这些实验的系统综述指出，与参考实验 CCNA 相比，毒素 A 和 B EIAs 敏感性为 75 – 95 %，特异性为 83 – 98 %。实验诊断的两大进步， 一是在大便中检测 GDH 作为 CDI 的一种筛查手段，二是 NAATs 的发展，例如使用 PCR 检测带毒力的难辨梭菌菌株。
与毒素 A 和毒素 B 相比，GDH 是在相对大量艰难梭状芽胞杆菌数量中产生的一种酶。尽管 GDH 是敏感的，但不能作为 CDI 的特异性检测，因为产毒素和不产毒素的细菌都可以产生这种酶。另外，抗艰难梭状芽胞杆菌GDH 抗体在其他梭菌种类中也可与相同的酶进行杂交反应。
虽然它的阳性预测值低于 50%，但是相关文章和 meta 分析详细描述了它的灵敏度在 75-90% 甚至大于 90%时相应的阴性预测值在 95-100%。 GDH 抗原检测的敏感性使它成为一个筛选检测，作为 CDI 诊断实验的一部分，但是，我们应该注意到，有多达 10% 的带有毒素的患者并不能被这种方法检测出来。
在该方法中，GDH 作为初始测试，GDH 阴性即可认为是阴性，无需进一步的测试。GDH 阳性则必须进行附加的难辨梭菌测试：NAAT 测试或 EIS 测试，如果 EIS 结果不一致，还需再进行 NAAT 测试。
证据表明，在检测难辨梭菌上，NAATs 是良好的独立试验。FDA 认可的 NAATs 包括 PCR 测试和等温扩大试验。PCR 是极好的验证性试验，但等温扩大试验仍不足以推荐。
过去 3 年形成的临床实践指南，常常推荐以下的诊断方法。（1）GDH 筛选。通过几步预算法则中的验证性试验来完成。（2）NAAT 测试产毒素的艰难梭状芽胞杆菌，但这仅仅是在腹泻的患者中。这种测试在其他临床情况中，也可能出现假阳性。（3）同 CCNA 和 TC 相比，EIA 检测毒素 A 和 B 的方法缺乏敏感性，同时也不能用于独立试验。
4、无需重复检测。
5、无需治疗性检查。
若干研究表明，检测阴性后重复试验的阳性率小于样本的 5%，另外，重复试验会增加假阳性率的可能。当要求重复实验时，临床医生应该与实验人员交换意见，解释临床基本原理。没有迹象表明，重复试验能提高敏感性，或是提高阴性预测值。
在初期，高度怀疑为 CDI 的患者，CDI 的经验性治疗不应该中断或保留。研究表明，在有症状的患者中，EIA毒素 A、B 和 TC 在 30 天里均表现为阳性，假阳性的病例将增加临床治疗的复杂性，导致需要附加一些不适宜的抗难辨梭菌治疗方案。
轻中重度 CDI 的处理
我们建议按疾病严重程度来分级：轻度为 CDI 伴腹泻。中度为有 CDI 伴腹泻，但未出现严重症状和体征，也没有 CDI 的并发症。重度为在疾病发展过程中，有低蛋白血症和下面两种表现之一：1,WBC＞15,000 cells/mm3, 2, 腹痛，但不伴有其他复杂疾病。
复杂型的 CDI 为至少发展成下面一种症状：进入重症监护病房；低血压，有或没有使用血管升压药；体温＞38.5°C；肠梗阻；明显的腹胀；精神状态改变；WBC＞35，000 cells/mm3 或小于 2,000 cells/mm3；乳酸＞2.2mmol/L；任何存在器官衰竭的迹象。
肠梗阻的症状包括急性恶心呕吐、腹泻突然消失、腹部膨隆及影像学表现符合肠管紊乱的征象。这些标准仍未经证实，但它们是根据 CDI 严重程度评分的临床对照为基准的，同时，在预测死亡可能性和是否有必要行结肠切除术时，这些标准提供了较好的阴性预测值，但阳性预测值相关较差。
最近出现了一个对几个临床评分系统的分析，分析评估了严重 CDI 的危险因素，而通常认为严重 CDI 患者是需要重症监护护理或者需要结肠切除术治疗的患者，或者是已经死亡并且他们的死亡是在诊断为 CDI 后 30 天内由 CDI 引起的。大量数据分析得出了严重 CDI 的三个独立危险因素为：腹胀、白细胞升高、低白蛋白血症，这些通常用来预测疾病的严重程度。
我们建议用这三个标准来重新定义病情的严重性并指导治疗，同时推荐仅使用白细胞和白蛋白检测（而不是血肌酐），因为这两个指标在临床上普遍使用。而且白细胞和白蛋白与 CDI 的发病直接相关；TcdA 是一种强效的中性粒细胞趋化因子，会增加血清白细胞计数。
低白蛋白血症与腹泻的严重程度相关，这是由于腹泻会导致蛋白丢失。我们定义复杂 CDI 是基于对多变量分析、多案例研究、IDSA/SHEA 指南和 ESCMID 指南进行的整合。根据严重程度对病人进行准确的分级可及时有效处理病情，避免大多数病人的过度治疗。
6、高度怀疑为 CDI 的患者，可经验治疗，无需实验室检查结果。当 CDI 检查阴性时，不应该排除 CDI。
7、尽可能停用不必要的抗菌药物。
12 个观察性研究及随机对照试验的 meta 分析表明，对抗一般感染而不是 CDI 时，持续使用抗生素明显增加CDI 复发的风险。2004-2006 年，一项针对 246 名患者的回顾性分析也证实了非作用于 CDI 的抗生素与疾病复发的关联，只有在 CDI 治疗结束后才考虑使用此种抗生素。鉴于观察证据的一致性，除非有绝对指征，CDI患者应该避免使用非作用于 CDI 的抗生素。
8、轻、中度 CDI 患者，使用甲硝唑，500mg 口服、每天 3 日、连续 10 天。
9、重度 CDI 患者，使用万古霉素，125mg 口服、每天 4 次、连续 10 天。
在北美，CDI 治疗最常见的一线用药是甲硝唑和万古霉素，并联合使用。2011 年非达霉素成为治疗 CDI 的第三个药物。高度怀疑 CDI 的病人，在化验结果出来前可以预先使用药物。
但是，在以前的两项 RCT 研究中，未发现甲硝唑在 CDI 治疗上优于万古霉素。而最近的两项 RCT 认为，治疗严重 CDI 上，万古霉素优于甲硝唑。在一项研究中，根据 ad-hoc 定义 CDI 的严重程度，将 150 名患者进行分类，随机口服甲硝唑或万古霉素。
治疗 6 天，无毒素残留且无腹泻则为临床治愈。根据该标准，轻度 CDI 的病人，甲硝唑治疗后治愈率为90%，万古霉素为 98%，但是在严重组中甲硝唑的治愈率低下，只有 76%，而万古霉素达 97%。万古霉素治疗严重 CDI 优于甲硝唑，虽然这已广泛作为证据，但仍有潜在的局限性。
一是甲硝唑并非标准剂量，二是在 CDI 治疗期间，当已知甲硝唑在微生物滴定终点的效果要弱于万古霉素，无毒素残留这条治愈标准的定义则无法体现有效性。更为重要的是，试验中定义为轻度 CDI 的患者，根据治疗指南中的队列研究，考虑他们应为严重 CDI 患者。
对于轻中度 CDI 患者，医师们往往偏向于使用甲硝唑是由于可以达到同等疗效，另一个重要原因是廉价。口服万古霉素每天花费 71-143 美元，而甲硝唑只需要 2 美元。万古霉素的静脉制剂在住院病人和门诊病人中花费大约一半，但是差距依然很大。
另一个原因是，在住院病人中，使用万古霉素理论上可能导致对肠球菌耐药。然而，在治疗 CDI 中，对肠球菌耐药不能成为是避免使用万古霉素的理由。在前瞻性观察研究发现，万古霉素和甲硝唑联合使用可改善万古霉素对肠球菌的耐药。
CDI 治疗一般为 10-14 天，所有之前甲硝唑和万古霉素 RCT 的治疗时间都是 10 天，没有证据支持更长的治疗时间会更有效，在轻中度 CDI 初始治疗中，不推荐 14 天的治疗。如果病人同时有使用非作用于 CDI 的抗生素，也没有证据支持延长抗 CDI 治疗时间将更有效。
另一种抗生素非达霉素（200mg 口服 BID 10 天）适用于治疗轻中度 CDI。基于两项口服万古霉素的RCT，2011 年 5 月，FDA 赞成非达霉素的使用。所有出版的 3 期临床试验中，治疗末期和治疗后 25 天，非达霉素针对的干预及治疗要优于万古霉素。然而，这种优势仅仅是处于早期感染中。
这些研究发现存在一些重要的局限性。首先，实验均没有到达 90 天，完整的实验范围需要证明因相同菌株引起的疾病复发。其次，没有生物学可信度来解释非达霉素对特殊菌株的优越性。再次，对于病人使用非达霉素研究的监督测试已经揭示了难辨梭菌的演变，由于核糖核酸聚合酶 B 的突变，提高非达霉素的最小抑制浓度。最后，非达霉素的费用明显高于万古霉素。
10、甲硝唑治疗 5-7d 无反应，应立即考虑使用标准剂量万古霉素。
以往的指南没有提到，当使用甲硝唑无效后，CDI 患者应当进行评估，并将甲硝唑替换成万古霉素或其他药物。使用了甲硝唑的 CDI 患者，进行最大规模的前瞻调查性研究中发现， 207 人中的 103 人在 9 天治疗期间完全有效。
剩余的患者中，58 人初期有效，但 90 天内复发。使用甲硝唑治疗 9 天后，46 名患者无效，最后医生改用为万古霉素或延长甲硝唑的治疗时间。其中，16 个病人中，5 人改用万古霉素有效，30 人中，15 人继续使用甲硝唑治疗也有效果。另外，最终使用甲硝唑有效的患者中，几乎有一半的人是使用的 7 日疗法。另外，我们没有记录患者出现症状缓解的准确时间。
该研究中，考虑到甲硝唑的初期有效率，针对轻中度的 CDI 患者，连续 7 日使用甲硝唑是合理的。但是，这不适用于下面几种情况：有重度 CDI 临床表现、在治疗中过程中甲硝唑不耐受、因短期疗程无效或出现重度 CDI迹象，则需使用万古霉素。
当 CDI 加重时，可出现肠梗阻表现，病人误认为是甲硝唑的副作用，这是我们建议停用甲硝唑。对于轻中度的CDI，当没有足够的证据支持且开始决定使用万古霉素时，我们也建议停用甲硝唑。
治疗严重并发症的 CDI 中，临床医生根据 IDSA/SHEA 指南使用大剂量万古霉素，500mg 口服，每天给药四次。这样一来，当患者在使用标准推荐剂量而无效时，使用更大剂量的万古霉素是临床医生的惯用手段。
在一项实验中，46 名 CDI 患者，随机使用 500mg 口服或 125mg 口服万古霉素，每天给药四次，比较发现，腹泻的持续时间、复发率、微生物治疗方面没有明显不同。另外，此种剂量的 CDI 患者中，万古霉素经体内代谢后经粪便排泄，粪便中的浓度达到药物（有效）抑菌浓度的 10 倍。
考虑到万古霉素在治疗成本上昂贵，对于轻中度的 CDI 患者，特别是门诊病人，不建议每日使用 125mg，每次4 次的剂量。
11、轻、中度 CDI 孕妇或哺乳期妇女，对甲硝唑不耐受或敏感时，应使用标准剂量万古霉素。
在怀孕和哺乳期间，应当避免使用甲硝唑。FDA 不建议早期妊娠时使用甲硝唑，因为药物将迅速通过胎盘传播，另外，也有病例报告指出，使用甲硝唑后出现脸部异常表现。甲硝唑及其代谢物可在乳汁和婴儿血液中检测到。
12、口服抗生素不能达到结肠的患者，例如 Hartman’s 袋、回肠造口术、结肠改道等情况，应联合万古霉素灌肠，直到病情改善。
面对不完整的结肠，例如行逆行回肠造口术、Hartman’s 手术及结肠造口术的病人，口服万古霉素无法达到结肠。甲硝唑也同样未能作用至结肠逆行的弯区，因为小肠会迅速吸收该药物，仅有 6-15% 的药物随粪便排出。有数据表明，静脉使用甲硝唑可使药物到达结肠，作用于炎症部位。
另外，治疗有效的 CDI 患者，排泄物中抗生素的浓度将迅速下降。当 CDI 患者的病变部位不在结肠弯曲时，建议通过灌肠使用万古霉素，以确保药物能达到感染灶。使用 100-500mg 的生理盐水，加入 500mg 万古霉素灌肠，生理盐水的量取决于病灶的长度。应当持续进行灌肠治疗，直到患者病情出现显著改变。
13、确诊或怀疑为 CDI 时，应限制或避免使用抗肠蠕动药物。因为这样可能会掩盖症状，并增加并发症风险。使用抗肠蠕动药物联合其他治疗方案。
在 IDSA/SHEA 指南中，C-III 推荐提到避免使用抗肠蠕动药，因为它们可能掩盖症状，导致中毒性局结肠的发生。一篇文献报道称，55 名 CDI 患者使用止泻药，17 人出现结肠扩张，5 人死亡。然而，所有这些不利的结果发生在一开始就单独使用止泻药的 CDI 患者中。
报道中有 23 人存活，他们是使用止泻药的同时联合使用了抗生素。对于轻中度的 CDI 患者而言，在使用抗生素治疗效果良好的情况下，通过使用止泻药来控制虚弱症状，应当在以后更广泛的实验中做进一步的研究。
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