肠道是人体最大的消化和排毒器官，其回旋盘转的结构被形象地称为人体第二大脑。肠道中寄生着数以计亿的细菌，它们是人体内最重要的一种外环境，各种微生物按一定比例组合，相互制约，相互依存，在质和量上形成一种生态平衡。然而肠道菌群并不都是人类的朋友，按特性来讲，它们可分为3大类，即好菌、坏菌和中性菌。当人体肠道中好菌比例下降而坏菌数量上升时，人体免疫力下降，极易导致多种疾病的发生。
研究表明，肠道菌群紊乱与多种疾病的发生密切相关，如消化系统疾病、内分泌系统疾病、精神系统疾病、自身免疫性疾病以及一些感染性疾病。基于此，小编针对肠道微生物组最新研究进展，进行一番梳理，以飨读者。
1.Cell：肠道细菌有望延缓衰老，提高动物寿命
利用源自肠道细菌的补充物延缓衰老过程可能有朝一日是可行的。来自美国贝勒医学院和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的研究人员在秀丽隐杆线虫中鉴定出延长寿命、也延缓肿瘤进展和 β-淀粉样蛋白堆积的细菌基因和化合物。β-淀粉样蛋白是一种与阿尔茨海默病相关联的化合物。相关研究结果发表在2017年6月15日的Cell期刊上，论文标题为“Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity”。
为了探究单个细菌基因对秀丽隐杆线虫寿命的影响，Wang与贝勒医学院分子与人类遗传学副教授Christophe Herman博士和专门开展细菌遗传学研究的其他同事们合作开展研究。他们采用了一 种完整的大肠杆菌基因缺失文库；一组大肠杆菌集合，每种大肠杆菌缺失将近4000个基因中的一个。Wang说，“我们给秀丽隐杆线虫喂食每种突变细菌，然后研究这些线虫的寿命。在我们测 试的将近4000个细菌基因中，29个基因当缺失时会增加这些线虫的寿命。12种突变细菌也会阻止这些线虫发生肿瘤生长和β-淀粉样蛋白堆积。”
进一步的实验表明一些突变细菌通过作用于这些线虫中的一些已知与衰老相关的过程增加寿命。其他的突变细菌通过过量产生荚膜异多糖酸（colanic acid）增加这些线虫的寿命。当这些研 究人员给秀丽隐杆线虫提供纯化的荚膜异多糖酸时，这些线虫也活得更长。荚膜异多糖酸也在实验室果蝇和在实验室培养的哺乳动物细胞中表现出类似的影响。
2.Nat Med：上海交大瑞金医院王卫庆教授证实，通过肠道微生物群可干预肥胖
近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授团队以中国汉族青少年为研究对象，首次揭示中国肥胖人群的肠道菌群组成，发现一个能抑制肥胖的肠道微生物-多形拟杆菌 （Bacteroides thetaiotaomicron），并阐述了其对代谢物氨基酸水平的影响，该研究成果以“Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention”（肥胖及减肥干预后肠道菌群和血清代谢物改变）为题于2017年6月19日在线发表在Nature Medicine上。上海交通大学医学院附属瑞金医院刘瑞欣博士、洪洁教授、顾燕云博 士、华大基因徐晓强、冯强博士、张东亚为论文的共同第一作者，瑞金医院的王卫庆教授、宁光院士和华大基因的Karsten Kristiansen教授为该研究的通讯作者。
上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授团队聚焦青少年肥胖人群的肠道菌群研究，建立较大规模、高质量青少年肥胖-正常体重人群队列（GOCY研究），与华大基因合作开展肠道菌群宏 基因组测序并进行深度解析，首次揭示中国青少年肥胖的肠道菌群组成，发现一系列丰度显着异于正常人群的肠道共生菌，其中多形拟杆菌丰度在肥胖人群明显下降，进一步通过代谢组学分 析血清代谢物水平，发现肥胖人群中谷氨酸的含量显着高于正常体重人群，并且其含量与多形拟杆菌数量呈反比。进一步通过小鼠灌胃实验研究证明多形拟杆菌能够降低降低小鼠血清谷氨酸 浓度，增加脂肪细胞的脂肪分解和脂肪酸氧化过程，从而降低脂肪堆积，延缓体重增长速度、降低肥胖度。为了进一步证明多形拟杆菌在减肥获益中的作用，研究团队进一步分析了接受减重 手术（袖状胃切除术）的肥胖患者手术前后的肠道菌群改变，发现肥胖患者肠道内下降的多形拟杆菌在减重手术3月后即明显升高，恢复至正常体重人群水平，同时，术后血清谷氨酸水平亦明 显下降至接近正常体重人群水平。这些研究结果提示，多形拟杆菌水平的恢复可能有助于肥胖患者的减重过程。
这项研究结合队列人群、动物及临床干预等多层次证据，证明多形拟杆菌有望成为新的益生菌研发靶点，用于减肥药物或食品研发；该工作为未来针对中国人减肥药物的研究提供了全新的方 向和候选菌株。
3.Science：肠道微生物决定着食物对肠道的影响
日前，哈佛大学的研究人员报道，除了肠道微生物本身，它们的基因同时还会编码各种酶，这些酶的存在扩大了肠道微生物可消化物质的“名单”。例如现在研究较多的碳水化合物活性酶， 包括糖苷水解酶和碳水化合物酯酶等等，可以帮助我们消化复杂的糖类，让我们的身体不再需要额外进化出能够降解饮食中各种多糖所需的复杂酶系统。
我们每天吃的食物都需要肠道微生物来处理，从中“提取”营养物质和能量。每个人对食物中成分的转化和吸收有很大的“个体差异”，这大致是由于肠道微生物及相关酶的不同。
有些人的肠道中有一种产粪甾醇真细菌（Eubacterium coprostanoligenes），它能将胆固醇分解为不能被吸收的粪甾醇，随着粪便排出体外，粪甾醇的比例能达到50%。这就意味着，肠道内 有产粪甾醇真细菌的人吃下高胆固醇食物后吸收的部分比其他人要少一半。
除此之外，我们熟知的烤肉致癌也和肠道微生物脱不了干系。在烤制过程中，会产生一类统称为杂环胺的致突变（致癌）物质，它能够诱导基因突变、DNA断裂或染色体畸变等。而有研究发现 ，我们肠道中大肠杆菌携带的uidA基因可以编码β-葡萄糖醛酸糖苷酶，这个酶的存在会使杂环胺的毒性提高3倍！而uidA突变后的大肠杆菌则无法产生这种酶，降低了杂环胺致癌的可能性。
4.Science：重大发现！在肠道上皮内，罗伊氏乳杆菌诱导促进耐受性的T细胞产生
免疫细胞在肠道中巡逻，确保隐藏在我们吃的食物中的有害细菌不会入侵人体。能够触发炎症的免疫细胞与促进免疫耐受性的免疫细胞处于平衡，从而在不会让敏感组织遭受损伤的情形下保 护人体。当这种平衡过于偏向炎症时，炎症性肠病就会产生。
如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院和普林斯顿大学的研究人员在肠道中携带一种特定细菌的小鼠体内发现一类促进耐受性的免疫细胞。再者，这种细菌需要色氨酸来触发 这些免疫细胞的出现。相关研究结果于2017年8月3日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4+CD8αα+ T cells”。
这些研究人员发现当小鼠从一出生就在无菌环境下生活时，因缺乏肠道微生物组，它们不会产生这类促进耐受性的免疫细胞。当将罗伊氏乳杆菌引入到这些无菌小鼠的体内时，这些免疫细胞 就产生了。
为了理解罗伊氏乳杆菌如何影响免疫系统，这些研究人员在液体中培养罗伊氏乳杆菌，随后将少量的这种含不含细菌的液体转移到从小鼠体内分离出的未成熟的免疫细胞，即CD4+ T细胞。这 些未成熟的免疫细胞通过下调转录因子ThPOK变成促进耐受性的免疫细胞，即CD4+CD8αα+双阳性上皮内T细胞（CD4+CD8αα+ double-positive intraepithelial T lymphocytes, 简称DP IEL），并且这些DP IEL细胞具有调节功能。当从这种液体中纯化出活性组分时，他们证实它是色氨酸代谢的一种副产物，即3-吲哚乙酸。
当这些研究人员将小鼠食物中的色氨酸数量增加一倍时，DP IEL细胞的数量增加大约50%。当色氨酸水平下降一半时，DP IEL细胞的数量也下降一半。
5.Science：揭示膳食纤维如何有助肠道保持健康
在一项新的研究中，来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现肠道细菌消化膳食纤维产生的副产物如何作为合适的燃料协助肠道细胞维持肠道健康。
这项研究是比较重要的，这是因为它鉴定出一种让肠道菌群再次恢复平衡的潜在治疗靶标，同时让人们更进一步了解肠道菌群和膳食纤维之间的复杂相互作用。相关研究结果发表在2017年8月 11日的Science期刊上，论文标题为“Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion”。在发表在同期Science期刊上的一篇标题为“Gut cell metabolism shapes the microbiome”的观点类型（Perspectives）论文将肠道细菌描述为体内抵抗潜在传染因子（如沙门氏菌）的防御系统中的“搭档”。
肠道细菌代谢可消化的膳食纤维，产生短链脂肪酸，这就指示大肠道内壁上的细胞最大化消耗氧气，因而限制扩散到肠腔（肠道内与被消化的食物直接接触的开放空间）中的氧气数量。
论文第一作者、加州大学戴维斯分校医学院医学微生物与免疫学助理教授Mariana X. Byndloss说，“令人关注的是，能够降解膳食纤维的有益肠道细菌不能在富含氧气中的环境中存活下来， 这意味着我们的肠道菌群和肠道细胞一道形成一种维持肠道健康的良性循环。”
这项新的研究鉴定出宿主受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator receptor gamma, PPARg）是负责维持这种保护循环的调节物。
6.Cell Metab：间歇性断食的健康根源---改变肠道菌群，转化脂肪组织
间歇性断食的最新发现｜间歇性断食（每隔一天断食一次）是体重控制和改善健康的有效而自然的方法，然而，其中的机制尚不清楚。生物钟的改变？白色脂肪“棕色化”？这些机制似乎都 有可能。2017年9月，来自于中美的研究人员在知名期刊《Cell Metabolism》上发文，揭露了一种潜在的作用机制：间歇性断食通过改变肠道菌群的组成，进而促进白色脂肪的“米色化”， 达到减肥、降脂和护肝的效果！
主要发现概括如下：
（1）间歇性断食可以选择性地刺激白色脂肪组织内的米色脂肪发育，并显著改善肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝；（2）间歇性断食诱发肠道菌群的组成发生变化，进而导致 两类发酵产物—乙酸盐和乳酸盐的升高，并且在米色细胞中选择性上调单羧酸转运蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）的表达。MCT1是脂肪细胞中乙酸盐和乳酸盐运输的驱动者 ，“米色化”过程中，其水平会增加；
（3）将肠道菌群通过抗生素处理移除后，小鼠对间歇性断食诱导的“米色化”产生了抗性，而重新将肠道提取的微生物移植到抗生素处理的小鼠后，“ 米色化”重新被激活，代谢的稳态重新恢复。
7.Nature：肠道菌群分泌药物分子可调节肠道与免疫系统健康
根据最近发表在《Nature》杂志上的一篇文章，作者通过阻断生孢梭菌降解色氨酸的功能，发现小鼠血液中一种特定的分子的水平受到了影响。进一步，作者发现小鼠的免疫系统以及肠道的 稳态发生了显著变化。
作者发现产包梭菌能够降解色氨酸产生IPA。他们总共鉴定出了12种出现在这一过程中的分子，其中9中在血液中有积累，而其中仅仅有三种是由细菌分泌的。进一步，作者发现了产包梭菌进 行色氨酸代谢活动的必须基因，fldC。
之后，作者给无菌小鼠接种野生型或IPA缺陷突变体的产胞梭菌。结果显示，野生型细菌定植能够导致小鼠血液中IPA的浓度上升到80uM，而突变体细菌定植则检测不到任何细菌。最后，作者 发现IPA浓度的下降会导致免疫细胞数量的上升，包括中性粒细胞、单核细胞、记忆T细胞等等。此外作者发现突变体细菌定植会导致小鼠产生肠道炎症反应。
8.Cell子刊：二甲双胍改变肠道菌群并调节葡萄糖感知通路
在一项新的研究中，研究人员发现二甲双胍可调节小肠上部的钠与葡萄糖协同转运蛋白-1（SGLT1）。
在小鼠中，他们发现小肠上部葡萄糖感知触发SGLT1依赖信号通路，降低葡萄糖产量；高脂饮食（HFD）降低小肠上部的葡萄糖感知和SGLT1表达。
二甲双胍治疗恢复小肠上部SGLT1表达和葡萄糖感知，并部分通过增加乳杆菌属的丰度以改变小肠上部菌群。
将小肠上部菌群从二甲双胍处理的HFD大鼠移植到未处理的HFD大鼠的小肠上部，乳杆菌属丰度增加，SGLT1表达上调，同时葡萄糖感知增加。
9.Science：震惊！肠道细菌影响免疫疗法抵抗上皮性肿瘤的效果
在一项新的研究中，来自法国的一个研究团队分析了249名接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌等多种上皮性肿瘤的患者，其中有69名患者在免疫治疗开始之前或刚开始时，接受了抗生素治疗 。他们发现这些接受抗生素治疗的患者对这种免疫治疗药物产生原发耐药性，很快就出现癌症复发，而且具有更短的存活期。这就说明抗生素治疗极大地影响免疫治疗的效果：抗生素抑制这种免疫治疗药物给晚期癌症患者带来的临床益处，而且这种原发性耐药是由于异常的肠道微生物组组成导致的。相关研究结果于2017年11月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。
为了寻找其中的因果机制，这些研究人员对这种免疫疗法作出反应的癌症患者和未作出反应的癌症患者的肠道微生物组进行比较。他们发现一种被称作Akkermansia muciniphila的有益细菌的 相对丰度与癌症患者对这种免疫疗法作出的临床反应相关联。在此之前，人们已发现这种细菌具有预防肥胖和糖尿病的作用。在这项新的研究中，他们发现它能够增强这种免疫疗法的效果。
随后，这些研究人员将来自对这种免疫疗法作出反应的癌症患者和未作出反应的癌症患者的粪便微生物组移植到无菌的或者接受抗生素治疗的小鼠体内，发现那些接受来自对这种免疫疗法作 出反应的癌症患者的粪便微生物组移植的小鼠对这种免疫疗法作出的反应得到更好的改善。此外，那些接受未作出反应的癌症患者的粪便微生物组移植的小鼠口服这种有益细菌补充剂后也能 够通过将CCR9+CXCR3+CD4+ T细胞招募到肿瘤床中，以一种依赖于IL-12的方式恢复对这种免疫疗法作出的反应。这些结果再次表明肠道微生物组调节着癌症免疫疗法的效果。
10.Science：震惊！肠道细菌调节黑色素瘤对免疫疗法作出的反应
在一项新的研究中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员报道生活在人肠道中的细菌能够如何影响癌症对免疫疗法作出的反应，这为改进治疗的研究开辟新的途径。相关研究结果 于2017年11月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通过分析转移性黑色素瘤患者的 粪便样品来评估这些患者的肠道微生物组，这些研究人员发现如果这些患者含有更加多样化的肠道细菌群体或者大量的某些细菌，那么他们接受抗PD1免疫检查点阻断治疗后能够在更长的时间 内控制他们的疾病。
免疫检查点阻断药物会激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而让大约25%的转移性黑色素瘤患者受益，但是这些免疫治疗反应并不总是持久的。为了评估肠道微生物组的影响，Wargo和 同事们分析了接受抗PD1免疫治疗的患者的粪便样品和口腔拭子（buccal swab），其中口腔拭子是来自脸颊内的组织样品，而抗PD1免疫治疗阻断T细胞表面上的对免疫系统起着抑制作用的PD1 蛋白。他们开展16S rRNA测序和全基因组测序来确定口腔拭子和粪便微生物组的多样性、组成和功能潜力。
结果表明对抗PD1免疫治疗作出反应的患者（肠道中具有较高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平）具有更多的T细胞进入到肿瘤中和更高水平的杀死异常细胞的循环T细胞。那些具有更高拟 杆菌水平的患者具有更高水平的循环调节性T细胞、髓源抑制性细胞（myeloid derived suppressor cells）和减弱的细胞因子反应，从而抑制抗肿瘤免疫反应。
最后，这些研究人员通过粪便微生物组移植（fecal microbiome transplant, FMT）将来自对抗PD1免疫治疗作出反应的患者和不作出反应的患者的粪便微生物组移植到无菌的小鼠中。那些接 受来自作出反应的患者的粪便微生物组移植的小鼠具有显著下降的肿瘤生长和更高水平的有益T细胞和更低水平的免疫抑制性细胞。当接受免疫检查点阻断治疗时，它们也具有更好的治疗结果 。