揭示T细胞抗肿瘤新机制，为改善免疫疗法效果提供新靶点！
小杨 / 2024-09-18 09:10:22
百欧博伟生物：“入选全球顶尖前 10 万科学家和全球前 2% 顶尖科学家榜单。申报国家肿瘤治疗相关专利 36 项，授权 16 项，转化 7 项，转化总金额超过 8000 万。”这是单位官网对于郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心和生物免疫治疗病区主任张毅教授的一段介绍。
同样是在单位官网上，张毅的研究方向只有 7 个字——细胞与免疫治疗。截至目前，他已经累计在国内外研究细胞与免疫治疗 35 年之久。
此前，他和团队研发了多项针对实体肿瘤的 CAR-T 细胞治疗新技术。基于这些技术，课题组实现了价值 8000 多万元的成果转化。
而在近期一项研究中，他和团队为提高 T 细胞的抗肿瘤功能提供了新靶点，并表明通过提高 PLPP1 的表达也能改善 PD-1 单抗治疗疗效，从而能为优化 PD-1 单抗临床治疗方案提供新策略。
审稿人则提到本次研究紧跟肿瘤免疫的研究热点，为基因工程 T 细胞治疗提供了一种潜在优化方案。
本次研究中，他和团队结合肿瘤微环境因素，发现了肿瘤浸润 CD8+ T 细胞脂代谢异常，并发现了 PLPP1 调控的 T 细胞抗肿瘤功能的新机制，从而能为肿瘤免疫治疗提供新靶点和新方向。
详细来说：他们发现介导磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成的磷脂磷酸酶 PLPP1 表达，会在肿瘤浸润 T 细胞中出现下降。
然后，他们通过转录组学、代谢组学等技术发现：肿瘤浸润 CD8+ T 细胞中 PLPP1 降低，导致了 T 细胞不耐受肿瘤微环境中的不饱和脂肪酸，进而会导致铁死亡的发生。
此外，他们还发现：肿瘤浸润 CD8+ T 细胞 PLPP1 的表达受到 PD-1 信号通路的调控，并且 PLPP1 的表达水平与 PD-1 单抗治疗疗效密切相关。
总的来说，通过本次研究，该团队发现了由 PD-1 调控的 PLPP1 介导的脂质代谢受损，在抑制肿瘤浸润 CD8+ T 细胞功能中的关键作用。
并揭示了通过提高 PLPP1 水平，来恢复 CD8+ T 细胞抗肿瘤功能的治疗潜力。
对于研究 PD1 如何通过调节脂质代谢来降低 CD8+ T 细胞的抗肿瘤功能来说，本次研究提供了一个全新且有趣的视角。
针对性地改善 T 细胞抗肿瘤功能
近年来，肿瘤免疫治疗疗法逐渐兴起，比如 CAR-T 细胞治疗和 PD-1 单抗治疗等。
众所周知，CAR-T 细胞在血液肿瘤中取得了良好的治疗效果，但是关于实体肿瘤的多项 CAR-T 临床结果却不理想。
PD-1 单抗免疫治疗在实体瘤中具有较好的临床治疗效果，然而长期有效率比较欠佳。
随着肿瘤免疫治疗相关研究的不断深入，肿瘤免疫抑制微环境被认为是导致这些免疫治疗效果不佳的关键因素。
细胞免疫，在抗肿瘤过程中发挥着主要作用。其中，CD8+ T 细胞是杀伤肿瘤细胞的主要细胞群体。
然而，随着肿瘤的进展，肿瘤免疫抑制微环境的形成导致 CD8+ T 细胞内部信号传导紊乱，从而会限制 CD8+ T 细胞的抗肿瘤功能。
因此，探究肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞功能受限的影响因素以及相关机制，有助于帮助人们有针对性地改善 T 细胞的抗肿瘤功能。
在识别肿瘤细胞抗原进行信号通路传导的过程中，CD8+ T 细胞中的磷脂参与了其下游信号的通路传导，比如 2 磷酸磷脂酰肌醇会催化形成甘油二脂和 3 磷酸肌醇。
这些催化产物是细胞内信号通路传导的第二信使，也提示着磷脂代谢对于 T 细胞信号传导的重要作用。
基于这些研究背景，该团队猜想肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞抗肿瘤功能的下降是否与磷脂代谢相关？为此，他们开展了本次研究。
“是不是细胞发生了特殊死亡方式？”
一开始，他们推测 T 细胞功能可能受到了磷脂代谢的调控。于是在脂质代谢组学技术的帮助之下，课题组发现磷脂在肿瘤 T 细胞中存在代谢异常的情况。
为此，该团队投入大量精力探究磷脂代谢异常后的 T 细胞主要特征是什么？以及能否直接调控 CD8+ T 细胞功能？
随后，他们利用基因编辑技术，在体外探究了在敲低 PLPP1 之后，CD8+ T 细胞下游信号通路的变化。
结果十分意外：敲低 PLPP1 的 T 细胞在肿瘤微环境的作用下，其功能下降得更为明显。
于是，他们又开始探究肿瘤微环境中 PLPP1 的表达，对于 CD8+ T 细胞的影响。
为了使研究结果更加可靠，课题组构建出一款 T 细胞 PLPP1 特异性敲除小鼠模型。
并采用转录组和代谢组等技术，明确了 PLPP1 敲除的 CD8+ T 细胞死亡比例增加，且会表现为铁死亡的特征。
铁死亡，是一种比较新型的细胞死亡方式。此前有研究发现：不饱和磷脂的增加，是导致细胞发生铁死亡的主要因素。
基于此，该团队猜测：PLPP1 敲除的 CD8+ T 细胞发生铁死亡，是否也是由不饱和磷脂的增加所导致的？后续实验结果显示，这些猜测完全符合事实。
更有趣的是，上述现象主要在肿瘤微环境中发生。进一步地，他们还明确了这一现象：即肿瘤微环境中导致 PLPP1 敲除的 CD8+ T 细胞发生铁死亡的原因，是由于不饱和脂肪酸诱导发生的。
尽管 PLPP1 对于 T 细胞的抗肿瘤功能至关重要，但是他们发现肿瘤浸润的 CD8+ T 细胞 PLPP1 表达，始终低于外周的 T 细胞。
那么，调控肿瘤浸润 CD8+ T 细胞 PLPP1 下降的调控因素到底是什么？为了明确上游机制，课题组开始了进一步的研究。
通过使用聚合酶链式反应芯片和大数据分析法，他们明确了那些可能调控 PLPP1 的表达。
而在明确 PD-1 信号通路之后，该团队又通过成像流式等技术，验证了 PD-1 信号通路对于 PLPP1 表达的调控。
并通过体内实验，探究了 PD-1 单抗治疗对于 CD8+ T 细胞中 PLPP1 表达和铁死亡表型的影响。
以上研究均证明：肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞 PLPP1 的下降，主要是由于 PD-1 通路的活化所导致的。
与此同时，课题组使用单细胞转录组学技术，明确了 PLPP1 敲除的 CD8+ T 细胞在 PD-1 单抗治疗后的分子表达情况。
并通过大数据分析发现：PLPP1 表达水平与免疫检查点治疗响应基因呈现出正相关的联系。至此，所有实验结果的真实性都得到了证实。
回头来看，张毅认为“成立专攻小组”和“大胆猜想”，是本次研究得以成功的两大因素。
据他介绍，这是他和团队第一尝试探讨 PLPP1 对于 T 细胞功能调控的作用。
其中的关键在于：基于 PLPP1 的生物学功能，探明 PLPP1 到底通过调控哪些脂质，来影响抗肿瘤的功能。
为了厘清调控机制，张毅专门成立一支攻坚小组，以便随时开展实验研究和小组讨论。
最终，基于一次细胞极端条件培养的实验，张毅发现细胞在显微镜下出现了结构异常的现象。
结合文献调研张毅突然想到：是不是细胞发生了一种特殊的死亡方式？随后，该团队迅速开展后续的研究，最终证明了本次猜测。
日前，相关论文以《PD-1 信号限制磷脂磷酸酶 1 的表达并促进肿瘤内 CD8+ T 细胞的铁死亡》（PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis）为题发在 Immunity（IF 25.50）。
郑州大学第一附属医院的生物细胞治疗中心助理研究员平玉、生物免疫治疗病区住院医师单吉琦、以及郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心和郑州大学公共卫生学院博士生秦海名是共同一作，张毅担任通讯作者。
如前所述，本次研究通过小鼠实验发现：提高 PLPP1 表达能够增强基因工程 T 细胞的的抗肿瘤功能，从而能够提高 PD-1 单抗治疗疗效，并表明通过调控 PLPP1 表达有望增强肿瘤免疫治疗疗效。
基于这些发现，他们正在开展一系列的转化研究。
首先，他们可能会继续观察 PLPP1 对于 CAR-T 细胞在体内持久性的影响，以及研究 T 细胞过表达 PLPP1 能否针对不同肿瘤细胞均能产生杀伤作用。
预计这些研究能够帮助他们进一步优化过表达 PLPP1 CAR-T 细胞的抗肿瘤功能，进而推进临床转化。
其次，利用基因编辑小鼠、数据库和临床样本，课题组以及发现 PLPP1 表达与 PD-1 单抗治疗疗效相关。
结合目前临床中的 PD-1 单抗治疗耐药患者，他们也初步发现 PLPP1 在耐药患者中的表达较低。这提示着：提高 PLPP1 的表达，也有望提高临床 PD-1 单抗的治疗疗效。
最后，目前该团队也正在进行 PLPP1 激动剂的筛选，希望通过后续的实验验证，找到能够提高 PLPP1 表达的药物，从而为提高临床 PD-1 单抗免疫治疗效果提供新手段。
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