中国微生物菌种查询网人体胃肠道微生态系统极其复杂，健康人肠道内定居着100万亿个细菌和古菌，数量是人类细胞的10倍以上。因此，人体内除了含有自身基因外，还混杂着微生物基因。在正常情况下，这些细菌与宿主之间和谐共生、动态互利：宿主为细菌的生长提供营养环境，细菌为宿主产生维生素和复杂的糖类，并调控免疫环境和宿主基因表达。然而，肠道菌群的多样性和稳定性易受遗传、饮食、年龄、环境和抗生素使用等因素的影响，菌群紊乱不仅引发相关疾病，对机体基因表达和免疫功能的影响也不容忽视。以下将肠道菌群对免疫功能的影响作一综述。
1 肠道菌群对免疫功能的影响
肠道微生物具有诱发局部和全身炎症的潜力，生理条件下的肠道黏膜物理屏障和免疫屏障有大量的信号机制来保护宿主免受微生物感染。同时，限制炎性组织损伤，并伴随产生适应性免疫应答。一旦这些免疫反应彻底失衡，微生物侵入肠道将导致特发性炎性疾病，大量的炎性白细胞（中性粒细胞，单核细胞和淋巴细胞）浸润进入肠固有层，直接或间接地引起组织损伤或功能障碍，包括水肿、杯状细胞破坏、纤维化、糜烂和溃疡。因此，了解肠道菌群和肠黏膜互相作用的免疫机制，对防止免疫反应失调，治疗肠道炎症疾病以及机体其他疾病很有必要。
1.1 肠上皮细胞和黏液：肠黏膜屏障作为防止微生物侵入体的强有力防线，一般微生物是不能够破坏该屏障的。限制肠道菌群与肠道上皮细胞的接触是通过肠上皮细胞分泌黏液，以及各种抗菌物质来实现。杯状细胞分泌的大量黏液，属于一种高度糖基化的蛋白质，能够抵抗消化酶侵入。哺乳动物的肠道表面覆盖着一层未附着在上皮细胞表面的松散黏液层，两者之间还有一层牢固地附着在上皮细胞表面的内黏液层。共生菌虽可驻留在松散的黏液层内，但其不能够穿透较厚的内黏液层，最大限度地减少了微生物与结肠上皮细胞的接触。要想渗透黏液屏障进入上皮细胞和组织，微生物必须表达黏蛋白溶解酶和黏附素。某些共生细菌（如肠道分节丝状菌，梭状芽胞杆菌）能穿透黏液屏障，并定植至上皮细胞，但不产生病理反应，反而参与肠道免疫屏障功能。Round等认为，健康的肠道菌群是由共生菌，共栖菌和病原菌均衡构成。前者促进健康，中者无正面或负面影响，而病原菌不同类于其他病原体，他们永久定植于肠道，且宿主身体健康时无害。只有刺激活化，如在遗传、免疫系统或环境变化后才侵入肠道，并诱发急性感染和炎症，甚至进入全身循环引发远端器官患病。
1.2 抗菌多肽和抗体：另一种减少与肠道细菌接触的机制是肠上皮细胞分泌有效的抗菌肽，这类凝集素物质能够直接杀死革兰阳性菌。潘氏细胞在肠隐窝内也分泌强效抗菌肽，如防御素以及通透细菌细胞膜的螺杀菌素、脂质运载蛋白-2和组织蛋白酶。此外，树突细胞、PP淋巴结和肠固有层黏膜都能通过内吞作用清除肠腔定植细菌，诱导幼稚的B淋巴细胞活化，并分化为浆细胞。然后浆细胞经由淋巴管进入体循环并定植在肠黏膜固有层，从而分泌产生调节肠稳态和黏膜免疫应答的主要效应因子——免疫球蛋白（SIgA）。然后，由上皮细胞运送至顶端进入肠腔结合共生细菌，从而限制了微生物穿透上皮屏障的能力。SIgA抑制特定的菌群增生，维持肠腔内微生物多样性的平衡。但SIgA诱导的免疫应答仍局限在肠组织，不能诱导全身性免疫反应和远处器官炎症。
1.3 免疫应答和免疫交流：鉴于肠道细菌数量庞大，难免有微生物会破坏上皮并穿越化学屏障进入固有层。即便如此，这些微生物遇到的宿主防御系统将极大地限制其对全身免疫系统影响的能力。已经证明，部分细菌进入肠道组织后被肠道巨噬细胞吞噬和破坏，巨噬细胞还能促进组织修复，TLRMyD88的信号下调时，巨噬细胞迁移至损伤肠道区域，诱导祖细胞上皮细胞的增殖，以重新填充上皮表面。免疫细胞面对细菌和抗原维持肠道内环境稳定的另一个重要途径是上皮内淋巴细胞（IELS）。IELS的一个亚型CD8α+γδIELS已被证实分泌角质细胞生长因子来修复破坏的肠上皮细胞，这些IELS表达自然杀伤细胞受体NKG2D，赋予其结合能力并为肠上皮细胞被激活，从而导致抗微生物蛋白REG3β和REG3γ的分化。最近的研究表明，IL-22产生的固有淋巴细胞（ILC）驻留在肠组织和肠系膜淋巴结，对防止菌群的弥散起关键作用。缺乏ILC的健康小鼠则产生了炎性的细菌扩散和远端器官炎症。一旦补充IL-22，这些现象则消失，因此，ILC起着类似黏膜防火墙的作用。
病原菌侵入肠组织也可能引发一系列T细胞、巨噬细胞和骨髓细胞的免疫应答。如抗原附和的树突细胞从肠道迁移至肠系膜淋巴结时，启动幼稚T细胞活化为Th1和Th17效应细胞，并回到外周血液循环，定植于肠黏膜固有层。Th1和Th17源性炎性细胞因子（如IFN-γ、IL-17和TNF-α）相互作用，并激活抗原呈递细胞和组织巨噬细胞，导致其他炎性递质的产生，包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12和一氧化氮。这些递质增强巨噬细胞的杀菌活性，从而协助吞噬消灭入侵的微生物。此外，许多调控递质可提高毛细血管内皮细胞表面各种黏附分子的表达（如ICAM-1、VCAM-1和E-选择素），从而更好地招募白细胞进入肠组织协助参与宿主防御系统。肠道免疫力是由CD4+Foxp3+Tregs的调节作用影响的。Tregs已被证明广泛参与抑制炎性反应、调节自身抗原和肠道细菌，主要依赖于其生成的IL-10、TGF-β以及转录因子Foxp3的表达，缺失他们将导致全身和局部的肠道炎症。
Stentz等的研究显示，肠道细菌可产生一种酶类，该酶不仅能修饰肠壁细胞的信号，而且对破碎细胞组分肌醇六磷酸也非常重要。细菌可以通过使用特定酶类的囊泡来影响结肠上皮细胞的钙信号通路，与机体细胞直接、间接进行交流，从而影响机体局部或整体。O'Shea等也发现，肠道微生物可影响小鼠肠道微RNA。当小鼠感染李斯特菌，5个miRNA的生成下降，表明微生物（李斯特菌）的存在影响了miRNA的表达水平，肠道菌群可至少部分决定小鼠肠道中基因组如何被重新编程和动物如何响应感染。
2 肠道菌群在疾病研究中的进展和未来
肠道微生物对免疫系统的影响不仅局限于肠内，在肠外诸多自身免疫疾病和慢性免疫疾病的病理发展中也都起着重要作用，甚至直接与患病机制有关。Wu等证明，转基因小鼠后代在无菌条件下生长可以显著减轻自发性关节炎的产生。一旦给予分段丝状菌或其他相关菌群，固有层Th17细胞和自身抗体会被诱导生成，并导致关节炎。最近的一项研究也表明，某些激素的生成对原生菌起到重要作用。Markle等研究发现，雌性非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠比雄性小鼠更容易诱发迅速和严重的1型糖尿病，成熟的雄性和雌性小鼠体内检测的微生物也有显著不同。若雌性NOD小鼠性成熟前给予定植雄性同类的菌群，则可以减弱糖尿病的发展。进一步的研究发现，这与菌群调节睾酮等性激素的产生有关。因此，肠道菌群可能影响个体对不同类型自身免疫性疾病的易感性。Endesfelder等认为，有典型糖尿病自身抗体的病儿虽然肠道菌群多样性和数量与正常儿童相似，但相互作用异于健康儿童。恰恰这种交互作用参与了自身免疫性过程的发生，若寻找外部因素刺激健康微生物的形成，可有效干预治疗1型糖尿病。在转基因小鼠多发性硬化模型的研究表明，共生细菌是诱导这类疾病的必要因素，无菌条件则无法诱发神经变性。在慢性炎性疾病，如动脉粥样硬化的发展中，高脂肪高胆固醇食物中主要成分（左旋肉碱，胆碱和磷脂酰胆碱）的代谢需要特定的肠道菌群，而这些菌群对三甲胺-N的产生分化起重要作用。三甲胺-N又加速动脉粥样硬化小鼠的发展。因此，靶向针对特异肠道菌群或其信号通路可能是未来合理治疗全身慢性炎症的新策略。
肠道微生物还可通过释放激素和细胞因子改变脑-肠轴进而影响大脑功能。有研究发现，遭受生活压力的小鼠肠道中，细菌的多样性会严重减少。没有任何肠道细菌的小鼠应激反应强烈，产生比普通大鼠更多的激素。说明肠道中的细菌能够通过几种不同的方式将信息传至大脑和不同器官。Guo等在果蝇体内的研究表明，肠道中的细菌载量会随着机体老化而剧烈增加，最终引发炎性反应。压力效应基因FOXO的慢性激活就会诱发肠道菌群失衡，抑制一系列特殊分子（PGRP-SC）的活性，而这些分子可以调节机体对细菌的免疫效应。增加果蝇肠道中PGRP-SC分子的表达后发现肠道菌群的平衡恢复，并且限制干细胞的增殖。在免疫活化小鼠实验结果表明，在孤独症谱系障碍的小鼠模型中，改变共生的肠道细菌将导致某些行为异常。一旦给予益生菌治疗，不但能纠正胃肠屏障完整性，而且还恢复了细胞因子谱的变异以及微生物组构成。肠道微生物纠正行为异常的功能，有望在脑-肠轴疾病治疗中发挥潜在好处。
肠道菌群作为治疗的前景也十分广泛。Bongers等在研究中发现，携带促息肉基因突变的小鼠会在肠道某一部位生长息肉，使用抗生素来控制小鼠的肠道菌群，可抑制其息肉生长，说明肠道菌群对肠息肉的产生至关重要。一旦肠道菌群可以作为有效的治疗靶点，将很可能直接改变炎症进程，进而影响肿瘤的产生。有些特定的细菌种类，如乳酸杆菌属的细菌与寿命呈正相关，节食显著富集了乳酸杆菌等有益细菌，同时减少了与寿命呈负相关的细菌数量。在菌群发生这些变化的同时，血液中的内毒素结合蛋白——一种炎性指标也显著下降。因此，节食作为一种膳食干预手段，肠道菌群很可能是作用靶点之一，而节食对肠道菌群的影响则可能与宿主健康及寿命有关。此外，肠道菌群还有望成为抗生素替代治疗。研究发现，对机体白细胞至关重要的菌群，他们对先天免疫的发挥起关键作用。健康的肠道微生物群体实际上可以作为抗生素的有效替代物来行使抗生素的功能。当今，抗生素的耐药性与日俱增，这项研究或许为我们后期开发新型抵御抗生素耐药的新型疗法提供一定的思路和希望。患者发生克罗恩病时，其机体肠道中微生物平衡被打破，特殊细菌的水平会出现异常性升高或降低。这就为慢性炎症性肠病患者以细菌代谢产物为靶点替代抗生素治疗，开发新的疗法提供思路。
不少人以为，测序一个人的基因组就可以判断他50年后会得什么病。虽然基因组变异在一些疾病中能起到关键性作用，但免疫系统其实有着更强的适应性。在绝大多数情况下，遗传因素对免疫状态并未起到决定作用，真正起作用的是外界环境和你所接触过的细菌应对感染和创伤，甚至形成肿瘤。Schirmer等通过大样本人群研究发现，微生物群体及其功能与免疫应答之间相互作用的清晰模式。其中一些相互作用依赖于特定病原体，也有一些依赖于细胞因子，还有的相互作用，同时依赖于两者。
人类肠道和微生物之间需要互相适应，共同进化。机体肠道适应性免疫的特异性和记忆的特点可有效地对各种微生物起反应，而肠道菌群在适应性免疫的发展中又发挥作用，两者相辅相成，促进人类和肠道菌群的共生关系，提高防御能力。近年来，对肠道菌群宏基因组的研究，有助于进一步挖掘肠道菌群功能以及与宿主之间共生关系的分子机制，更深层次的探究肠道菌群与人体健康的关系，帮助我们更好地了解许多免疫疾病的患病原理和寻找更有效的治疗方法。