不可接受微生物的控制策略有哪些？体现在哪些方面？
小杨 / 2026-01-22 09:43:45
百欧博伟生物：药品生产中针对不可接受微生物的控制策略，需贯穿原料准入、生产过程、成品检验、储存运输的全生命周期，核心是建立“预防 - 控制 - 监测 - 纠偏”的闭环管理体系。具体可分为以下五大维度，覆盖不同类型药品的通用及专项防控手段：
一、源头控制：原料与辅料的微生物风险管控
源头防控是减少不可接受微生物污染的首要环节，需从物料准入、预处理、储存三方面入手。
1、严格原料准入标准
制定原料微生物限度内控标准（需严于药典要求），明确不可接受微生物清单（如致病菌、产毒真菌）；
动物来源原料需额外检测支原体、病毒、沙门菌；植物来源原料需控制土壤微生物（
芽孢杆菌、
霉菌）；矿物来源原料需检测嗜热菌。
供应商审计：定期对原料供应商进行现场审计，核查其生产环境、微生物控制措施及检验能力。
2、原料预处理去污染
物理法：采用干燥（控制水分活度＜0.6 抑制微生物生长）、辐照（γ 射线、电子束）、干热灭菌、湿热灭菌等方式降低微生物负荷；
化学法：对不耐热原料，可采用乙醇浸泡、氧化剂消毒等方式（需验证不影响药品活性成分）；
过滤法：液体原料或提取物可通过 0.22μm 除菌滤膜过滤，去除细菌和真菌。
3、原料储存条件管控
按原料特性分区储存，控制温湿度（如低温、干燥环境），避免微生物滋生；
易吸潮、易霉变原料需密封包装，并设置最短储存周期，先进先出。
二、过程控制：生产环节的无菌与洁净保障
生产过程是微生物污染的高风险环节，需结合药品类型（无菌/非无菌）匹配对应的环境与操作要求。
1、生产环境分级管控
药品类型 洁净区级别 核心控制要求
无菌药品（注射剂、眼用制剂） A/B 级 单向流保护，定期监测沉降菌、浮游菌、表面微生物，不得检出微生物
黏膜给药药品 C/D 级 控制环境微生物总数，定期消毒，防止致病菌污染
口服/外用非无菌药品 D 级 维持基本洁净环境，降低微生物污染概率
2、设备与器具的清洁灭菌
无菌药品生产设备：采用 SIP（在线灭菌）、CIP（在线清洗），灭菌方式优先选择湿热灭菌（F₀≥12）；
非无菌药品生产设备：每次使用后彻底清洁，定期采用过氧化氢熏蒸、臭氧消毒等方式灭菌；
器具：玻璃器皿、不锈钢器具采用干热灭菌或湿热灭菌，一次性器具需选用无菌合格品。
3、人员操作规范
无菌区操作人员：穿戴无菌防护服，执行无菌操作（如避免手部直接接触物料、避免频繁进出洁净区）；
非无菌区操作人员：穿戴洁净服，定期进行微生物知识培训与健康检查，避免携带致病菌（如
金黄色葡萄球菌）。
4、工艺用水管控
无菌药品：使用注射用水，需定期检测微生物限度（≤10 CFU/100mL）；
非无菌药品：使用纯化水，微生物限度需符合药典标准（≤100 CFU/mL）；
工艺用水系统需定期清洁消毒，防止生物膜形成。
三、 配方优化：抑菌/杀菌体系的科学设计
对于非无菌药品，通过配方添加抑菌剂或调节理化性质，可抑制微生物在储存期内生长繁殖。
1、抑菌剂的合理选用
按药品剂型选择适宜抑菌剂：外用制剂可选用苯扎溴铵、氯己定；口服制剂可选用山梨酸、苯甲酸钠；黏膜制剂需选择低刺激性抑菌剂；
2、调节药品理化性质
控制水分活度：口服固体制剂通过干燥降低水分活度（Aw＜0.6），抑制细菌和霉菌生长；
调节 pH 值：利用酸性或碱性环境抑制微生物。
四、监测与检验：及时发现污染风险
通过系统性监测和合规检验，可及时识别微生物污染隐患，避免不合格产品流入市场。
1、环境与过程监测
定期监测洁净区空气（浮游菌、沉降菌）、设备表面（接触碟法）、人员手部（棉签擦拭法）的微生物；
建立趋势分析机制，若某监测点微生物数量持续上升，需立即启动调查。
2、成品检验
方法学验证：检测前需验证微生物限度和致病菌检测方法，确认不受药品成分干扰；
3、稳定性考察
在药品加速稳定性和长期稳定性试验中，加入微生物限度检测，确认储存期内微生物水平符合要求。
五、纠偏与持续改进：偏差处理与 CAPA 体系
当出现微生物超标或污染事件时，需快速响应并建立长效预防机制。
1、偏差调查
若成品微生物检测不合格，需追溯污染来源：原料是否超标、生产环境是否失控、操作是否违规、检验过程是否存在误差。
2、纠正与预防措施（CAPA）
纠正措施：隔离不合格产品，重新评估灭菌工艺或清洁流程；
预防措施：优化原料标准、加强人员培训、增加环境监测频率、改进设备消毒方式。
3、定期回顾与更新
定期回顾微生物控制数据，结合药典更新、行业技术进展，优化内控标准和控制策略。
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